Milano, 6 agosto 2024 – Tra le terapie per il trattamento della Leucemia Linfoblastica Acuta c’è l’utilizzo dell’asparaginasi, un agente chemioterapico che priva le cellule malate dell’aminoacido asparagina e le porta alla morte. Tuttavia, la resistenza al farmaco che si registra in diversi casi è un segnale del fatto che le cellule maligne sono comunque in grado di procurarsi questo composto per loro vitale. I ricercatori della Fondazione Tettamanti dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza e dell’Università di Parma, indagando sui meccanismi che rendono possibile questo fenomeno, hanno dimostrato come due trasportatori presenti nelle cellule di Leucemia Linfoblastica Acuta agiscono come complici fornendo questo aminoacido fondamentale per la loro sopravvivenza e proliferazione che le cellule leucemiche non sono in grado di produrre da sole. In pratica i due trasportatori (“ASCT2” e “SNAT5”) agiscono come “contrabbandieri” trasportando attraverso le membrane cellulari l’asparagina e rendendo così, probabilmente, meno efficace la terapia farmacologica. Questo meccanismo è stato descritto per la prima volta da uno studio pubblicato dalla rivista scientifica internazionale British Journal of Haematology.
I trasportatori individuati possono rappresentare, in prospettiva e a fronte di ulteriori studi, un nuovo bersaglio terapeutico in grado di migliorare l’efficacia della terapia.
“Abbiamo individuato due ‘trasportatori’, indispensabili alle cellule leucemiche per espandersi ed essere protette dalla chemioterapia, che consentono loro di ricavare dall’ambiente circostante, aminoacidi che non riescono a prodursi da sole” – commenta Giovanna D’Amico, ricercatrice della Fondazione Tettamanti dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza – “Nelle nostre colture cellulari in vitro è stato osservato che questa funzione è esercitata da due trasportatori ASCT2 e SNAT5, che forniscono un passaggio attraverso le membrane delle cellule per gli aminoacidi. Utilizzando due farmaci inibitori è stato osservato il blocco della loro importante funzione e la conseguente induzione della morte delle cellule tumorali. Ulteriori studi potranno chiarire come sfruttare al meglio a livello terapeutico questa scoperta”.
Giuseppe Taurino, borsista della Fondazione Veronesi presso il Laboratorio di Patologia Generale del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università di Parma, osserva: “L’inibizione dell’attività dei due trasportatori chiave ASCT2 e SNAT5 impedisce alle cellule leucemiche di internalizzare non solo l’asparagina presente normalmente nell’ambiente circostante ma anche quella fornita specificamente al tumore dalle cellule mesenchimali stromali, impedendo in questo modo che queste cellule aiutino il tumore a resistere alla terapia”.
Lo studio pubblicato sul British Journal of Haematology si inserisce in un’attività di ricerca che la Fondazione Tettamanti dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza porta avanti in modo specifico sul microambiente tumorale, ovvero “l’ecosistema” composto anche da cellule sane all’interno del quale proliferano le cellule maligne. La comprensione adeguata dell’interazione tra queste ultime e l’ambiente circostante è fondamentale per rendere più efficaci le terapie.
Un ulteriore studio della Fondazione Tettamanti, pubblicato su Scientific Reports, fa un passo in avanti nell’analisi di questo aspetto. Studi precedenti svolti dal gruppo della Dott.ssa D’Amico hanno dimostrato come una proteina chiamata ActivinA, prodotta anche dalle cellule mesenchimali stromali (MSC) all’interno del micro-ambiente leucemico, ha un ruolo nel favorire la crescita e l’aggressività delle stesse cellule leucemiche sia in vitro che in vivo.
La comunicazione tra le cellule avviene anche mediante la produzione di vescicole extracellulari (EV), piccole sfere che contengono porzioni di DNA, RNA e proteine conferendo alla cellula bersaglio nuove funzioni. Il gruppo della dott.ssa D’Amico ha dimostrato come ActivinA stimola nelle cellule malate una maggior produzione di EV e ne modifica anche il loro contenuto. Erica Dander, ricercatrice senior / Project leader della Fondazione Tettamanti dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza, osserva “Grazie alla maggiore produzione di EV, indotta da ActivinA, le cellule leucemiche riescono a scambiarsi informazioni e a sopravvivere meglio in un ambiente a loro sfavorevole, a causa della mancanza di nutrienti.”
L’ulteriore messa a fuoco del ruolo dell’ActivinA apre alla prospettiva di migliorare ulteriormente gli approcci terapeutici alla Leucemia Linfoblastica Acuta.
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ARTICOLO PUBBLICATO SU BRITISH JOURNAL OF HEAMATOLOGY
“Asparagine transport through SLC1A5/ASCT2 and SLC38A5/SNAT5 is essential for BCP-ALL
cell survival and a potential therapeutic target”
Giuseppe Taurino1 | Erica Dander2 | Martina Chiu1 | Giulia Pozzi3 | Chiara Maccari4 |
Rita Starace2 | Daniela Silvestri2 | Erika Griffini1 | Massimiliano G. Bianchi1,5 |
Cecilia Carubbi3 | Roberta Andreoli4,6 | Prisco Mirandola3 | Maria Grazia Valsecchi7,8 |
Carmelo Rizzari9 | Giovanna D'Amico2 | Ovidio Bussolati1,5
1Laboratory of General Pathology, Department of Medicine and Surgery, University of Parma, Parma, Italy
2Tettamanti Center, Fondazione IRCCS San Gerardo Dei Tintori, Monza, Italy
3Laboratory of Human Anatomy, Department of Medicine and Surgery, University of Parma, Parma, Italy
4Laboratory of Industrial Toxicology, Department of Medicine and Surgery, University of Parma, Parma, Italy
5MRH—Microbiome Research Hub, Parco Area Delle Scienze 11/A, University of Parma, Parma, Italy
6CERT–Center of Excellence for Toxicological Research, University of Parma, Parma, Italy
7Biostatistics and Clinical Epidemiology, Fondazione IRCCS San Gerardo Dei Tintori, Monza, Italy
8School of Medicine and Surgery, University of Milano-Bicocca,
Milan, Italy
9Department of Pediatrics, Fondazione IRCCS San Gerardo Dei Tintori, Monza, Italy
ARTICOLO PUBBLICATO SU SCIENTIFIC REPORTS
“ActivinA modulates B‑acute lymphoblastic leukaemia cell communication and survival by inducing extracellular vesicles production”
Eugenia Licari1, Giulia Cricrì1,2, Mario Mauri3, Francesca Raimondo4, Laura Dioni5,
Chiara Favero5, Alice Giussani1, Rita Starace1, Silvia Nucera1,3, Andrea Biondi 3,6,
Rocco Piazza3,7, Valentina Bollati5,8,9,Erica Dander1,10 & Giovanna D’Amico1,10*
